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Notre compréhension de l’autophagie s’améliore toujours avec chaque nouvelle recherche effectuée et publiées. Il semble que l'autophagie contribue de manière significative à notre homéostasie et dès que nous comprendrons bien comment ce processus est régulé, un grand pas dans notre lutte contre le vieillissement sera effectué.

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Définition :

 

Plus que nous avons des informations par rapports à l’autophagie, ses types, sa procédure et ses fonctions plus que c’est difficile de définir ce terme. C’est toutefois bien agréé que l’autophagie joue un rôle principale chargé du recyclage dans les cellules eucaryotes ainsi que son rôle immunitaire secondaire. Les définitions de l’autophagie à part cette définition de base varient selon jusqu’à quel point elles décrivent ces types, l’étymologie du mot, sa procédure, ses fonctions ou ses interactions biochimiques.  Ce qui rend la compréhension et la définition de l’autophagie difficile en effet est son rôle duel à la croissance de la cellule d’un côté et à sa mort de l’autre côté.     

 

Nous pouvons quand même dire tout simplement que l'autophagie est un processus cellulaire dans lequel le contenu cytoplasmique est dégradé dans le lysosome, et les constituants macromoléculaires résultants sont recyclés.

 

Un peu d’histoire

 

Compte tenu de la définition au-dessus, l’histoire de l’autophagie pourrait commencer avec la découverte de lysosomes par Christian de Duve en 1955. C’était Christian de Duve qui a inventé aussi ce terme pendant le symposium de la Fondation sur les lysosomes en 1963.

Une année avant 1963 les observations scientifiques de Thomas Ashford's et Keith Porter

par rapport aux organites séquestrés dans les hépatocytes de rat suite à l’exposition au glucagon, un hormone formé dans le pancréas, avait joué également un rôle dans la découverte. Cependant, c’était Christian de Duve et ses collègues qui ont confirmé le rôle de glucagon à inciter l’autophagie. De plus, De Duve expliquait dans les années 70s comment l'autophagie sélectionne les organites à séquestrer. Bien que la découverte de l’autophagie soit effectivement bien associée avec le nom de ce biochimiste belge et lauréat du prix Nobel, les recherches effectuées dans soit les organismes unicellulaires soit les organismes multicellulaires continuaient dans beaucoup de laboratoires et les résultats ne cessent d’enrichir notre connaissance par rapport à ce mécanisme intracellulaire complexe. Par exemple, plus d'une trentaine de gènes liés à l'autophagie déjà été identifiés et la connexion entre l’autophagie d’un côté et les maladies ou le fonctionnement anormal de l’autre côté a été révélée et élaborée dans une série des études physiopathologiques. L’explication plus élaborée de l’autophagie et son mécanisme a permis au biologiste japonais Yoshinori Ohsumi travaillant dans ce domaine de remporter le Prix Nobel 2016 de médecine.

 

 

  Les trois types de l’autophagie

 

1. Micro autophagie : les cargaisons sont séquestrées par invagination directe ou protrusion de la membrane vacuole (de la levure).

2.  Macro autophagie : ce type est marqué par la formation du phagophore et de l'auto phagosome liés à la double membrane.

3.  L’autophagie médiée par le chaperon (protéine assistante) : ce type d’autophagie n'a lieu que dans les cellules mammaires. Les protéines voyagent du cytosol vers la membrane lysosomale puis ils accèdent à la lumière (anatomie) de cet organite en traversant sa membrane.

 

 

L’autophagie sélective versus l’autophagie non sélective

 

Les chercheurs pensaient préalablement que l'autophagie était un processus non sélectif dans lequel les structures cytoplasmiques étaient séquestrées au hasard dans les autophagosomes avant d'être livrées au lysosome de mammifère ou à la vacuole de plante et de levure pour dégradation. Vu les preuves académiques que les structures cellulaires indésirables peuvent être sélectivement reconnues et exclusivement éliminées à l'intérieur des cellules (F. Reggiori et al: 2012) les deux types sont actuellement reconnus, considérés et étudiés. Il convient de mentionner que la microautophagie et la macroautophagie peuvent être sélectives ou non-sélectives et qu’elles partagent la plupart des mêmes mécanismes en ce qui concerne leurs modes sélectifs.

 

Pour distinguer on dirait que l’autophagie non sélective est concernée avec le renouvellement du cytoplasme en vrac dans des conditions de famine mais l’autophagie sélective cible spécifiquement les organites endommagés ou superflus, ainsi que les microbes invasifs.

 

La dégradation est toujours la partie inquiétante

 

Quand on dit autophagie, il y a deux phénomènes qui s'élèvent à considérer : la dégradation intracellulaire des protéines et leur recyclage. La dégradation intracellulaire des protéines est le processus potentiellement dangereux exigeant une réparation par le processus de recyclage.

Bien que les chercheurs ne sachent pas parfaitement comment la dégradation des protéines est régulée, il y a au moins quatre stratégies cellulaires pour éviter une dégradation aveugle, qui sont déjà reconnues et observables :  

1.  L’activité de la protéase est étroitement régulée et l'activation de l'enzyme hydrolytique ne se produit que lorsque cela est nécessaire.

2. La protéase forme un grand complexe en cage confinant son activité de dégradation.

3. Les cibles sont sélectivement modifiées avant la dégradation, ce qui permet un certain contrôle sur ce qui est décomposé et ce qui ne l'est pas.

4. Les enzymes hydrolytiques sont séquestrées dans un compartiment membranaire, séparant physiquement cette activité au sein de la cellule.

 

Lien avec les maladies

 

L'interaction réciproque entre l'autophagie et la pathologie s'est manifestée dans plusieurs études. Cela signifie que l'autophagie a un impact sur les maladies et vice versa. Par exemple, une étude sort de la collaboration entre l’université de Cambridge et l’Université de médicine et de pharmacie en Romanie et publiée en 2020 montre le rôle de l’autophagie à dégrader beaucoup de protéines toxiques comme mHTT, alpha-synuclein, tau, etc. qui sont responsables pour certaines maladies. Cette étude se limite à examiner l’induction de l’autophagie en tant que thérapie potentielle pour guérir quelques maladies neurodégénératives. 

Contrairement aux études consacrées à investiguer le rôle de l'autophagie dans la guérison des maladies neurodégénératives, celles qui s'intéressent à son rôle dans la lutte contre le cancer sont beaucoup moins décisives. La principale question de recherche à cet égard est de savoir si nous devons inhiber l'autophagie ou l'induire en ce qui concerne le traitement du cancer. Par exemple, un article scientifique publié en 2017 et s’intitulant « Targeting Autophagy in Cancer » constate que cette question n'a pas encore été résolue et cela ne se produira pas avant que nous ne comprenions mieux les mécanismes sous-jacents aux effets contextuels de l'autophagie sur le cancer.

 

 

Aspects mal connus

 

Malgré le travail admirable déjà achevé dans les derniers 60 ans, de nombreux aspects de l'autophagie restent encore flous, notamment le processus de formation du phagophore, et la fonction de beaucoup de protéines liées à l'autophagie. De plus, les mécanismes de régulation qui contrôlent l’induction de l’autophagie ne sont pas encore bien connus. En effet, les scientifiques travaillant dans ce domaine n’ont pas encore assez d’informations par rapports aux différences entre l'autophagie induite par un stimulus et l'autophagie basale.

 

 

Sources:

 

Alvin Djajadikerta, Swati Keshri, Mariana Pavel, Ryan Prestil, Laura Ryan, David C. Rubinsztein, Autophagy Induction as a Therapeutic Strategy for Neurodegenerative Diseases, Journal of Molecular Biology, Volume 432, Issue 8, 2020, Pages 2799-2821, ISSN 0022-2836, https://doi.org/10.1016/j.jmb.2019.12.035.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283619307454)

 

 

Cuervo, A., Wong, E. Chaperone-mediated autophagy: roles in disease and aging. Cell Res 24, 92–104 (2014). https://doi.org/10.1038/cr.2013.153

 

 

Feng, Y., He, D., Yao, Z. et al. The machinery of macroautophagy. Cell Res 24, 24–41 (2014). https://doi.org/10.1038/cr.2013.168

 

Fulvio Reggiori, Masaaki Komatsu, Kim Finley, Anne Simonsen, "Selective Types of Autophagy", International Journal of Cell Biology, vol. 2012, Article ID 156272, 2 pages, 2012. https://doi.org/10.1155/2012/156272

 

Levy JMM, Towers CG, Thorburn A. Targeting autophagy in cancer. Nat Rev Cancer. 2017 Sep;17(9):528-542. doi: 10.1038/nrc.2017.53. Epub 2017 Jul 28. PMID: 28751651; PMCID: PMC5975367.

 

Ohsumi, Y. Historical landmarks of autophagy research. Cell Res 24, 9–23 (2014). https://doi.org/10.1038/cr.2013.169

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Rami ibrahim ©

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